ดั๊ก (แจ็ค แบล็ค) และกริฟฟ์ (พอล รัดด์) เป็นเพื่อนซี้กันมาตั้งแต่เด็ก พวกเขามีความฝันร่วมกันมาตลอด ในการที่จะรีเมคภาพยนตร์เรื่องโปรดของพวกเขา ภาพยนตร์ขึ้นหิ้งระดับ “คลาสสิค” อนาคอนดา เลื้อยสยองโลก เมื่อวิกฤตวัยกลางคนผลักดันให้เขาลงมือทำมันสักที พวกเขาจึงมุ่งหน้าลึกเข้าไปในป่าแอมะซอน เพื่อเริ่มต้นการถ่ายหนัง แต่ทุกอย่างเริ่มกลายเป็นจริงขึ้นมา เมื่องูยักษ์อนาคอนดาตัวจริงได้ปรากฎขึ้น และทำให้กองถ่ายหนังสุดวายป่วงของพวกเขา ต้องเจอกับสถานการณ์สุดโหดโคตรอันตราย หนังที่พวกเขาอยากสร้างแทบตาย? มันอาจทำให้พวกเขาได้ตายจริงๆก็ได้