อังกาบ (แคทรียา อิงลิช) แค้นใจที่เจตน์ (อานัส ฬาพานิช) หนีไปแต่งงานกับกานดา (สุทธิดา เกษมสันต์ ณ อยุธยา) ญาติห่าง ๆ ที่มีสถานะไม่ต่างจากคนรับใช้ในบ้าน ที่หมู่บ้านในหุบเขาของจังหวัดเพชรบูรณ์ อังกาบตามไปแก้แค้น ระหว่างเดินทางกลับ รถเกิดอุบัติเหตุพังยับเยิน แต่ร่างกายอังกาบไม่เป็นอะไร ร่างของเธอถูกนำเข้ากรุงเทพฯ แต่วิญญาณของเธอถูกทาวดีนำไปยังผารุ้ง

ทาวดี (ทิสานาฏ ศรศึก) นางนาคีแห่งนาคนครถูกเมฆา (ดอม เหตระกูล) จองจำไว้ในผารุ้ง เพราะตระบัดสัตย์ ไม่ยอมเข้าหอกับตน แต่กลับทอดกายให้พระทอง (วรพล จินตโกศล) มนุษย์หนุ่มที่เรือแตกกลางทะเล ทาวดีกราบทูลเท็จต่อท้าวนาคาธิบดีว่าต้องการปฏิบัติธรรมและเป็นพรหมจรรย์ ท้าวนาคาธิบดีเป็นผู้ฝักใฝ่ในทางธรรม จึงมอบ “สร้อยนาคี” ให้ทาวดีไว้ป้องกันตัว เมฆาสร้างอุบายแก้แค้นส่งปรางค์อุษา

(ณัฐฌา บุญปอง) มาตามหาพระทองทั้งสองรักกันในทันทีและได้เสียกัน ในขณะที่ทาวดีไปบำเพ็ญเพียรที่ถ้ำทอง ทำทาวดีโกรธมาก ออกจากถ้ำทองมาฆ่าปรางค์อุษา แต่เมฆายกกองทัพมาช่วย ระหว่างต่อสู้กันนั้นพระทองกระชากสร้อยนาคีของทาวดีขาด อัญมณีร่วงลงสู่พื้นทรายแล้วหายไปทันที พระทองกับปรางค์อุษาว่ายน้ำหนีไปกลางทะเล แล้วก็ตัดสินใจกลั้นใจตายด้วยกัน เมฆาจองจำทาวดีไว้ในผารุ้ง และสาปว่าหากทาวดีหนีออกไปตามหาพระทองนางจะต้องตายด้วยสร้อยนาคีจากน้ำมือของพระทองชายที่นางรักเท่าชีวิต ทาวดีใช้เวลานับพันปีบำเพ็ญเพียรในผารุ้งจนบารมีแก่กล้า จนสบโอกาสที่ได้พบกับอังกาบ ทาวดีต่อรองขอใช้ร่างอังกาบเพื่อตามหาพระทอง ในช่วงเวลาเดียวกันพ่อแม่ของอังกาบขอให้หลวงพ่อดำ (รอง เค้ามูลคดี) ช่วยพาวิญญาณของอังกาบกลับมา หลวงพ่อดำช่วยอังกาบได้ แต่ขณะที่จะหลุดจากผารุ้งนั้น ทาวดีก็ตามติดมายังโลกมนุษย์เมฆาอยู่ในร่างของมนุษย์โดยวิธีโอปปาติกะ ใช้ชื่อว่าคงคา มีอาชีพเป็นวิศวกร ด้วยความเป็นห่วงเหมือนหมาย(ศิรประภา สุขดำรงค์) ภรรยาที่กำลังตั้งครรภ์ คงคาจึงเร่งปฏิบัติธรรมเพื่ออัญเชิญอัญมณีจากสร้อยนาคีมาเป็นอาวุธของตนก่อนที่ทาวดีจะได้ไป

อังกาบแม้จะรอดชีวิตแต่ดวงจิตที่ยังคิดแค้นกานดากับเจตน์ กลับเป็นดวงจิตที่เปิดรับจิตแห่งมารของทาวดีได้อย่างลงตัว อังกาบขอให้ทาวดีให้ช่วยกำจัดกานดากับลูกในท้อง เธอยอมให้ทาวดีใช้ร่างชั่วคราว แลกเปลี่ยนกับการได้เข้าพิธีแต่งงานกับเจตน์ แต่ทาวดีกลับทำร้ายกานดาไม่ได้ ทาวดีสัมผัสได้ถึงพลังบางอย่างจากครรภ์ของกานดา คืนวันแต่งงานเจตน์ไม่ยอมหลับนอนกับอังกาบ ทำให้เธอเสียใจมากยอมให้ทาวดีใช้ร่างของตน เพื่อจะได้เป็นภรรยาของผู้ชายที่ตนรัก เธอคิดเพียงว่าหลังจากนี้จะหาทางกำจัดทาวดีให้ได้ อังกาบใช้ชีวิตกับเจตน์ไม่กี่วัน เจตน์ก็พากานดากับลูกกลับมาอยู่บ้าน อังกาบตัดสินใจกลับมาอยู่บ้าน และหาหมออาคมมากำจัดทาวดี แต่ก็พ่ายแพ้ทาวดีหมด ทาวดีทำร้ายอังกาบด้วยการนำวิญญาณของอังกาบไปจองจำไว้ในผารุ้ง และเธอก็ใช้ชีวิตเยี่ยงมนุษย์ในร่างของอังกาบ ทาวดีในร่างของอังกาบ สั่งทุบศาลพระภูมิแล้วให้สร้างศาลพญานาคขึ้นแทนให้ปุรเสน(ฐปนัท สัตยานุรักษ์) นาคเสนาผู้ซื่อสัตย์มาสถิตแล้วคอยช่วยเหลือคนที่มาสักการะขอพร ยิ่งทาวดีช่วยคนตกทุกข์ได้ยากมากเท่าใด บารมีของทาวดีก็เพิ่มพูนขึ้นเท่านั้น

20 ปีผ่านไป บารมีที่ทาวดีช่วยเหลือผู้คน ทำให้ร่างของอังกาบยังสวยสง่าไม่เปลี่ยนแปลง บุณิกา (ณัฐฌา บุญปอง) ลูกสาวของเจตน์กับกานดา เติบโตเป็นสาว ลูกชายของเหมือนหมาย เป็นหนุ่มหล่อ เรียนจบด้านการออกแบบเครื่องประดับ เขามีชื่อว่าภุชงค์ (วรพล จินตโกศล) คืนหนึ่งเกิดอาเพศภุชงค์ฝันว่าตนจับมือหญิงสาวดิ่งลงสู่ก้นบึ้งทะเล เมื่อตื่นขึ้นมาเขาก็ตัดสินกลับเมืองไทย อาเพศในคืนนั้นทำให้ทาวดีรับรู้ได้ว่าคนที่รอคอยมานานแสนนานนั้นใกล้จะปรากฏตัวแล้ว ด้วยความที่ทาวดีเชื่อว่าบุณิกาคือปรางค์อุษา และด้วยบุพเพสันนิวาสบุณิกาก็ได้พบกับภุชงค์ซึ่งก็คือพระทอง แม้กระทั่งในชาติภพปัจจุบันบุณิกากับภุชงค์ทั้งคู่ก็ตกหลุมรักกันตั้งแต่แรกเจอ ทาวดีผู้เฝ้ารอคนรัก และการแก้แค้นมานานแสนนาน และตอนนี้ก็ถึงเวลาที่นางนาคีได้พบกับคนที่เฝ้ารอ

แม้เธอจะรอคอยความรัก แต่ชีวิตหลายพันปีนั้นกลับอยู่ได้ด้วยความแค้น ศึกแห่งความรัก และความแค้นของนางพญานาคีกับมนุษย์กำลังเริ่มต้น แต่จะลงเอยอย่างไร ติดตามค้นหาคำตอบไปพร้อมกันใน “สร้อยนาคี”