"นาธาน เดรก" (ทอม ฮอลแลนด์) โจรหนุ่มสุดฉลาดและมีไหวพริบ ถูกเลือก โดยนักล่าขุมทรัพย์รุ่นเก๋า "ซัลลี่" (มาร์ค วอห์ลเบิร์ก) เพื่อหาขุมทรัพย์ทองของนักเดินเรือนามว่ามาเจลลัน โคตรมหาสมบัติ500 ปีที่ไม่มีใครเคยเจอ จุดเริ่มต้นของการ โจรกรรมง่ายๆ กลายเป็นการแข่งขัน สุดมันส์ข้ามทวีป เพื่อให้ถึงจุดหมายก่อนที่ "มอนคาด้า" (แอนโตนิโอ แบนเดอรัส) ผู้ที่คิดว่าตัวเองคือผู้สืบทอดและเป็นเจ้าของที่แท้จริงของมหาสมบัติจะได้ไปครอบครอง การผจญภัยสุดมันส์ของ เนท และ ซัลลี่ ที่ต้องแก้ปมปริศนา เพื่อที่พวกเขาจะได้ พบกับขุมสมบัติมูลค่า 5 พันล้านเหรียญ และไม่แน่ว่าการผจญภัยคร้ังน้ีอาจทำให้เนทได้ พบกับพี่ชายที่หายสาบสูญไปของเขา

A young street-smart, Nathan Drake and his wisecracking partner Victor “Sully” Sullivan embark on a dangerous pursuit of “the greatest treasure never found” while also tracking clues that may lead to Nathan’s long-lost brother.