ขณะที่เอมิลี่ เอลิซาเบธ นักเรียนมัธยมต้นมีปัญหาเรื่องความฟิตทั้งที่บ้านและที่โรงเรียน เธอได้ค้นพบลูกหมาสีแดงตัวเล็กที่ถูกลิขิตให้มาเป็นเพื่อนที่ดีที่สุดของเธอจากนักช่วยชีวิตสัตว์วิเศษ เมื่อคลิฟฟอร์ดกลายเป็นหมาแดงขนาดยักษ์ในอพาร์ตเมนต์ในนิวยอร์กซิตี้และดึงดูดความสนใจของบริษัทพันธุศาสตร์ที่ต้องการขยายขนาดสัตว์ เอมิลี่และลุงเคซี่ย์ผู้ไม่รู้เรื่องของเธอต้องต่อสู้กับพลังแห่งความโลภขณะที่พวกเขาวิ่งหนีทั่วนิวยอร์กซิตี้ และกัดบิ๊กแอปเปิ้ล ระหว่างทาง คลิฟฟอร์ดส่งผลกระทบต่อชีวิตของทุกคนรอบตัวเขา และสอนเอมิลี่และลุงของเธอถึงความหมายที่แท้จริงของการยอมรับและความรักที่ไม่มีเงื่อนไข จากตัวละคร Scholastic อันเป็นที่รัก คลิฟฟอร์ดจะสอนให้โลกรู้ถึงวิธีการรักที่ยิ่งใหญ่