จอห์นนี เดปป์ กลับมารับบท กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ ในการเดินทางที่มีเค้าลางของโชคร้ายลอยมาแต่ไกล เมื่อกองทัพโจรสลัดผีนำโดย กัปตันซาลาซาร์ (ฮาเวียร์ บาร์เด็ม) หลบหนีจากสามเหลี่ยมปีศาล และหมายจะเอาชีวิตโจรสลัดทุกคนในท้องทะเลโดยเฉพาะแจ็ค ซึ่งทางรอดเดียวของแจ็คคือการตามหาตรีศูลของโพไซดอนในตำนาน โดยเขาต้องร่วมมือกับ คาริน่า สมิธ (คายา สโคเดลารีโอ) นักดาราศาสตร์แสนสวยและชาญฉลาด กับทหารเรือหนุ่มหัวแข็งอย่าง เฮนรี่ (เบรนตัน ทเวทส์) และออกเดินทางด้วยเรือลำใหม่อย่าง Dying Gull ที่เล็กและเก่าจนไม่น่ามอง ซึ่งภารกิจของกัปตันแจ็คไม่ใช่แค่การเอาชนะโชคร้ายครั้งนี้เท่านั้น แต่ต้องเอาชีวิตรอดจากศัตรูจอมพยาบาทและน่ากลัวที่สุดเท่าที่เขาเคยพบมา